Endoplasmatisches Retikulum-Stress

Sekretorische und transmembranäre Proteine werden an Polysomen synthetisiert und in das endoplasmatische Retikulum (ER) verlagert, wo sie oft durch die Bildung von Disulfidbrücken, N-glykosylierung und Faltung modifiziert werden. Das ER enthält einen Pool aus molekularen Chaperon-Proteinen, darunter Calnexin, BiP und Protein Disulfide Isomerase (PDI). Calnexin ist ein ER-Membranprotein, das Calcium bindet, und retiniert neu synthetisierte Glykoproteine im ER, um eine ordnungsgemäße Faltung und Qualitätskontrolle sicherzustellen (1,2). Irreguläre Proteinfaltungen innerhalb des ER erhöhen die BiP-Synthese, die fehlgefaltete Proteine bindet, um sie vor der Bildung von Aggregaten zu schützen, und ihnen hilft, sich korrekt wieder zusammenzufalten (3).

PDI katalysiert die Bildung und Isomerisierung von Disulfidbrücken, die erforderlich sind, damit ein Protein seinen nativen Zustand erreichen kann (4). Studien haben ergeben, dass das residente ER-Protein endoplasmatisches Oxidorreduktase-1 (Ero1) in Saccharomyces cerevisiae oxidatives Potential bereitstellt (5). Ero1-Lα ist ein ER-Membran-assoziiertes N-Glykoprotein, das oxidative Proteinfaltung fördert (6). Störungen der ER-Homöostase führen zur Ansammlung von fehlgefalteten Proteinen. Das ER hat einen adaptiven Mechanismus namens unfolded protein response (UPR) entwickelt, um beeinträchtigte Proteinfaltung zu kompensieren (7). Dies wird durch Proteine wie den membrangebundenen Transkriptionsfaktor protease site 2 (MBTPS2) und die Serin/Threonin-Kinase IRE1 reguliert (8-12). Der PERK eIF2α-Kinase ist ein ER-residentes transmembranäres Protein, das ER-Stress-Signale mit der Hemmung der Translation koppelt. ER-Stress erhöht die PERK-Aktivität, die eIF2α phosphoryliert, um die Proteinsynthese zu reduzieren. Die PERK-Aktivierung während des ER-Stresses korreliert mit der Autophosphorylierung seiner cytoplasmatischen Kinase-Domäne (13,14). Die Phosphorylierung von PERK bei Thr980 kann als Marker für seinen Aktivierungsstatus dienen.

Während des ER-Stresses ist das Niveau der CHOP-Expression erhöht, und CHOP fungiert dazu, programmierten Zelltod zu vermitteln (15).

Signalling the UPR and downstream pathways. The 3ER stress sensors (PERK, IRE1, ATF6) upon release from BiP, PDIA5, 6 initiate signalling cascades through transcription factor production (ATF4, XBP1s, ATF6f) and associated processes such as RIDD, NFjB activation and ERAD to address the misfolded protein load on the ER. By modulating transcriptional output and translational demand the UPR attempts to re-establish ER protein folding homeostasis and promote cell survival. If ER stress cannot be resolved then mechanisms are triggered to promote cell death.