Prostatakrebs

Prostatakarzinom (PCa) stellt weltweit den zweithäufigsten diagnostizierten Tumor und die fünfte häufigste Todesursache durch Krebs bei Männern dar [1]. Diese Erkrankung reicht von trägen bis hin zu aggressiven Tumoren, die sich rasch entwickeln und in castration-resistentes Prostatakarzinom (CRPC) metastasieren können. Alter, Ethnizität, Familienanamnese und genetische Defekte sind entscheidende Faktoren, die Aggressivität und Letalität des Prostatakarzinoms bestimmen [2]. Diese Erkrankung umfasst die fehlerhafte Aktivierung und Dysregulation spezifischer zellulärer Wege, die zu ihrer Initiierung, Progression und therapeutischen Resistenz beitragen. Zu den wichtigsten molekularen Wegen, die beim Prostatakrebs eine Rolle spielen, gehören der Androgenrezeptor (AR)-Wege, der PI3K/Akt-Wege, der MAPK-Wege, der Wnt/β-Catenin-Wege und der PTEN-Wege [3,4]. Diese Wege regulieren Zellproliferation, Apoptose, Migration und Invasion sowie andere kritische zelluläre Prozesse. Das Verständnis der molekularen Grundlagen des Prostatakarzinoms ermöglicht die Entwicklung zielgerichteter Therapien, die diese Wege unterbrechen und das Tumorwachstum sowie die Progression wirksam reduzieren [5].

Neue Erkenntnisse zeigen, dass der komplexe Wechselwirkungsmechanismus zwischen dem PI3K-AKT-mTOR-Weg und mehreren interagierenden zellulären Signalwegen die Progression des Prostatakarzinoms weiter fördern kann. Der PI3K-AKT-mTOR-Kaskade interagiert über eine Reihe von teilweise verstandenen Interaktionen und Rückkopplungsschleifen mit mehreren kooperativen Signaltransduktionskaskaden, um das Tumorwachstum zu fördern (einschließlich MAPK-, AR- und WNT-Signalgebung). Daher ist die Festlegung des Umfangs dieses komplexen Signalprogramms grundlegend für die Identifizierung neuer und effektiver Biomarker sowie therapeutischer Ansätze, die Patienten mit Prostatakrebs zugutekommen [6].

Knochenmetastasierung bei PCa ist ein hochfrequentes Ereignis, das bis zu 90 % der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung betrifft [7]. Das Knochenmikromilieu ist eine dynamische Kompartiment, in dem metastasierende Krebszellen kolonisieren und wachsen können [8]. Die Hypothese des „Teufelskreises" ist ein angemessenes Modell, um den Prozess der Metastasierung von Tumorzellen ins Knochen zu erklären [9]. Tumorzellen im Knochen induzieren Osteoklast-vermittelte Knochenerosion, während Osteoklakte knochenspeichernde Faktoren freisetzen, die das Tumorzellwachstum stimulieren und einen Teufelskreis bilden [10]. Somit sind verschiedene Ansätze, die das Knochenmikromilieu ansprechen, wie z.B. knochenzielgerichtete Agenten, wirksam zur Behandlung von Knochenmetastasen bei PCa.

DNA-Schäden in Zellen, einschließlich Einzelstrangbrüche (SSB) und Doppelstrangbrüche (DSB), können durch Exposition gegenüber Chemikalien (wie z.B. Chemotherapie), physikalischen Agenten (wie z.B. Strahlentherapie) oder endogenen reaktiven Metaboliten (wie reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies) verursacht werden. Effektive DNA-Reparatur ist für die Zellüberlebensfähigkeit unerlässlich. PARP ist eine Familie von Enzymen, die an der DNA-Reparatur und transkriptionellen Regulation beteiligt sind [11]. Die Aktivierung von PARP1/2 ist wichtig für das Rekrutieren der wichtigsten Effektoren der DNA-Reparatur [12]. Die Hemmung von PARP vermittelt synthetische Letalität bei PCa [2].

Tumore mit Defekten in MMR-Genen oder Mikrosatelliteninstabilität (MSI) weisen oft eine verstärkte antitumorale Immunantwort auf und zeigen eine höhere Dichte an tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) [13]. Mutationen von MMR-Genen bei PCa sind stark mit der erhöhten Expression von Neoantigenen und der Ansammlung von TILs assoziiert [14].

Neben genomischen Veränderungen wurden epigenetische Modifikationen (wie Histonmodifikationen und DNA-Methylierung) mit PCa-Progression in Verbindung gebracht [15]. Fehlregulierte Histonmodifikationen können Onkogene hochregulieren oder die Expression von Tumorsuppressorgenen reduzieren. Wichtigerweise spielen Histonmethylierung/-acetylierung und DNA-Methylierung eine zentrale Rolle bei der Kontrolle der Genexpression und fördern somit die Progression und Metastasierung des PCa [16].

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