ApoE-Synaptische Bildung und Signalweg

Das Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-verwandte Protein 1 (LRP1) ist ein Typ-I-Membranrezeptor, der die Endozytose verschiedener Liganden vermittelt, darunter Apolipoproteine und Tau. Beide Proteine sind genetisch und pathologisch mit der Alzheimer-Krankheit (AD) verknüpft (1,2). Das humane Apolipoprotein E (ApoE) ist ein Bestandteil zirkulierender Lipoproteine. Die drei menschlichen genetischen ApoE-Varianten (ApoE2, ApoE3 und ApoE4) zeigen unterschiedliche Rezeptor-Bindungseigenschaften und tragen auf zellulärer Ebene differenziell zur Progression der AD bei, wobei dieser Mechanismus noch unklar ist (2). Veränderte synaptische Signalisierung ist ein vorgeschlagener Mechanismus, der zu einer veränderten neuronalen Funktion beiträgt, was sich mit der Erkrankung korreliert (3-5).

Das Postsynaptic Density Protein 95 (PSD95) gehört zur Familie der membranassoziierten Guanylatkinasen (MAGUK) und fungiert als Gerüstprotein, um die Assemblierung und Funktion des postsynaptischen Dichte-Komplexes zu fördern (6,7). Am präsynaptischen Ende regulieren Synapsine den Neurotransmitter-Freisetzung (8,9). Die dynamische Phosphorylierung von PSD95 bei Ser295 widerspiegelt eine synaptische Signalisierung, die die synaptische Funktion verändern kann (10). Zusätzlich zu PSD95 können postsynaptische Glutamat-Rezeptoren, einschließlich AMPA-(α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionsäure)-Rezeptoren, direkt phosphoryliert werden. Die Phosphorylierung des AMPA-Rezeptors 1 (GluA1) bei Ser831 oder Ser845 verändert die Funktion des AMPA-Rezeptor-Ionenkanals und beeinflusst so die synaptische Effizienz (11). CREB ist ein bZIP-Transkriptionsfaktor, der Zielgene über cAMP-Reaktionselemente aktiviert. CREB wird durch Phosphorylierung bei Ser133 durch verschiedene Signalwege einschließlich Erk, Ca2+, Stress-Signalisierung sowie synaptischer Signalisierung aktiviert (3).