Begleitunterstützte Autophagie

Die Chaperon-vermittelte Autophagie (CMA) ist ein Prozess, der den lysosomalen Abbau spezifischer Proteinziele auslöst. CMA wird durch eine Vielzahl von Stressfaktoren induziert, einschließlich Nahrungsverweigerung, genetischen Schäden, oxidativem Stress und Hypoxie. Eine Hochregulierung von CMA wurde mit dem Überleben und der Proliferation von Krebszellen in Verbindung gebracht, während Mangel an CMA bei vielen neurodegenerativen Pathologien beschrieben wurde. Der Mechanismus von CMA ist ein mehrstufiger Prozess, der Substraterkennung, Transport zum Lysosom und Abbau umfasst. Die Substraterkennung beinhaltet die Bindung von Zielproteinen mit einem Pentapeptid KFERQ oder einem KFERQ-ähnlichen Motiv an das zytosolische Chaperon-Protein Hitzeschock-kognatives Protein 70 (HSC70), auch als HSPA8 oder HSP73 bezeichnet. Mit Hilfe zusätzlicher Co-Chaperone, einschließlich HSP90, HSP40, HOP, HIP und BAG1, wird das HSC70-Substrat-Komplex gezielt an die lysosomale Membran, wo es mit dem Lysosom-assoziierten Membranprotein 2A (LAMP2A) interagiert. LAMP2A ist eine der drei Splice-Varianten von LAMP2 und unterscheidet sich durch einen kleinen carboxyl-terminalen zytoplasmatischen Schwanz. Diese Region ist für das lysosomale Andocken von HSC70-Substrat-Komplexen erforderlich. Veränderungen in der LAMP2A-Expression durch transkriptionelle Regulation oder Protein-Stabilitätsfaktoren beeinflussen die Regulation von CMA.