Acetylhistin

Lysin-Acetylierung ist eine reversible posttranslationale Modifikation, die eine entscheidende Rolle bei der Regulation von Proteinfunktion, Chromatinstruktur und Genexpression spielt[1]. Viele transkriptionelle Coaktivatoren besitzen intrinsische Acetyltransferase-Aktivität, während transkriptionelle Corepressoren mit Deacetylasen aktivität assoziiert sind[2]. Als Reaktion auf Signalingwege assemblieren Acetylierungskomplexe (wie CBP/p300 und PCAF) oder Deacetylierungskomplexe (wie Sin3, NuRD, NCoR und SMRT), um an DNA-verbundene Transkriptionsfaktoren (TFs) zu binden.

Die Histone-Acetylierung durch Histone-Acetyltransferase (HAT) ist mit der transkriptionellen Aktivierung assoziiert, während die Histone-Deacetylierung durch Histone-Deacetylase (HDAC) mit der transkriptionellen Repression in Verbindung steht[3]. Die Acetylierung von Histon fördert die Transkription durch Remodeling der höheren Chromatinstruktur, Reduzierung der Interaktion zwischen Histon und DNA sowie Bereitstellung von Bindungsstellen für Aktivierungskomplexe, die Proteine mit Bromodomänen umfassen, die an acetyliertes Lysin binden können. Histone-Deacetylierung hemmt die Transkription durch entgegengesetzte Mechanismen, einschließlich der Assemblierung höherer Chromatinstrukturen und dem Ausschließen von transkriptionellen Aktivierungskomplexen, die Bromodomänen enthalten[4]. Geringe Histone-Acetylierung ist ein Merkmal der Heterochromatin-Silencing. Zunehmend wurde gezeigt, dass die stoffspezifische Acetylierung von nicht-Histon-Proteinen deren Aktivität, Lokalisierung, spezifische Interaktionen und Stabilität/Abbau reguliert.

Besonders hervorzuheben sind die jüngsten Fortschritte in der Massenspektrometrie-Technologie, die eine hochauflösende Kartierung der meisten Acetylierungsstellen im Proteom ermöglicht haben. Diese Studien zeigen, dass das 'Acetylom' nahezu 3600 Acetylierungsstellen in etwa 1750 Proteinen umfasst, was darauf hinweist, dass die Acetylierungsmodifikation eine der häufigsten chemischen Modifikationen in der Natur ist. Tatsächlich kann diese Markierung die Aktivität von Proteinen in verschiedenen physiologischen Prozessen beeinflussen, einschließlich Chromatin-Remodeling, Zellzyklus, Spleißen, nukleärem Transport, mitochondrialer Biologie und Aktin-Nukleation. Hinsichtlich Organismen spielt Acetylierung entscheidende Rollen bei Immunantwort, zirkadianen Rhythmen und Gedächtnisbildung. Protein-Acetylierung ist ein vielversprechendes Ziel für die Entwicklung neuer Medikamente für viele Krankheiten[5,6].

Schematische Darstellung des Histone-Acetylierungs- und -Deacetylierungsprozesses. Die Acetylierung von Lysin (K) Resten am Substrat-Histonprotein wird durch Histone-Acetyltransferasen (HAT) durchgeführt. Diese Enzyme sind die sogenannten "Writer", die Acetylgruppen vor allem an Histon-Schwänzen hinzufügen können. In der Acetylierungsreaktion wird Acetyl-Coenzym A (hier Ac-CoA) in Coenzym A (CoA) umgewandelt. Anschließend beeinflussen acetylierte Histone die Chromatinstruktur, machen sie offen und aktivieren als Konsequenz die Genexpression. Der Prozess ist aufgrund der Wirkung von Histone-Deacetylasen (HDAC), den "Eraser", die die Acetylgruppe von Histon-Schwänzen entfernen reversibel. Diese Reaktion setzt Acetat als Nebenprodukt frei. Das Chromatin bleibt in seiner kondensierten, inaktiven (geschlossenen) Form. Dies blockiert das Transkriptionsmaschinerie vom Zugang zu Genpromotorregionen und reprimiert im Gegenzug die Genexpression. Erstellt mit Biorender.com.

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