Zellzyklusregulation

Die Entwicklung von Tieren beginnt mit einer einzigen Zelle (Zygote) und führt über viele Zellteilungsrunden zu einem fruchtbaren Erwachsenen. Während jeder Teilung vervollständigen die Zellen eine geordnete Reihe von Ereignissen, die gemeinsam den "Zellzyklus" bilden. Dieser Zyklus umfasst die genaue Vervielfältigung des Genoms während der DNA-Synthese-Phase (S-Phase) und die Segregation vollständiger Chromosomensätze in jede der Tochterzellen in M-Phase (Abb. 1A). Der somatische Zellzyklus enthält auch "Lücken"-Phasen, bekannt als G1, die den Abschluss der M-Phase mit dem Beginn der S-Phase im nächsten Zyklus verbindet, und G2, die die S- und M-Phase trennt. Abhängig von Umwelt- und Entwicklungssignalen können Zellen in G1 zwingweise oder dauerhaft den Zellzyklus verlassen und in einen quieszenten oder gestörten Zustand eintreten, der als G0 bekannt ist. 

Während der Entwicklung werden Variationen dieses typischen somatischen Teilungszyklus verwendet, um spezifische Anforderungen zu erfüllen (Abb. 1B). Dazu gehören schnelle embryonale Zellzyklen, die G1 und G2-Phasen fehlen, meiotische Zellzyklen, die die Bildung haploider Gameten ermöglichen, und Endoreduplizierung (oder: "Endoreplikation") Zyklen, bei denen S-Phasen nicht durch Mitose gefolgt werden. Diese varianten Zellzyklen bilden einen Teil des stereotypischen Musters der Zellteilungen während der Entwicklung von C. elegans. 

Externe Signale und intrinsische Informationen in der Zelle bestimmen gemeinsam, ob Zellen einen Teilungszyklus betreten. Im Allgemeinen beeinflussen externe Signale diese Entscheidung nur bis zu dem Zeitpunkt, an dem die Zellen sich dazu entscheiden, den gesamten Zyklus durchzuführen, was im Hefesystem als "START" und bei Säugetieren als "Restriktionspunkt" bezeichnet wird. Ab diesem Moment wird das Fortschreiten durch den Zellzyklus intrinsisch von der Zellzyklus-Maschinerie gesteuert. Die Grundkomponenten dieser Maschinerie sind in allen Eukaryoten konserviert. 

Die kollektiven Ergebnisse aus Studien an verschiedenen Eukaryoten haben gezeigt, dass das Fortschreiten durch den Zellteilungszyklus durch Aktivierung und Inaktivierung von cyclin-abhängigen Kinasen (CDKs) getrieben wird, die den Übergang zu den nachfolgenden Phasen des Zyklus auslösen. CDKs sind kleine Serin/Threonin-Protein-Kinasen, die für ihre Aktivierung eine Assoziation mit einer Cyclin-Untereinheit benötigen. Bei Hefen wirkt eine einzelne CDK (p34CDC28 bei Saccharomyces cerevisiae und p34cdc2 bei Schizosaccharomyces pombe) gemeinsam mit verschiedenen Cyclins, um das Fortschreiten durch G1, S und G2/M zu fördern. Metazoaren, einschließlich C. elegans, verwenden nicht nur eine Vielzahl von Cyclins, sondern auch mehrere katalytische Untereinheiten (Abb. 1C). Geminin hemmt die DNA-Replikation während der S-, G2- und M-Phasen, und die Zerstörung des geminins während des Übergangs Metaphase-Anaphase ermöglicht die Replikation im nachfolgenden Zellzyklus.